合成多肽研究歷史

所有的生物，從最簡單的病毒直到人類，其體內復雜的蛋白質結構都是由相同的20種氨基酸組成，也就構成了千姿百態(tài)的蛋白質世界。生物學在對蛋白質的深入研究過程中，發(fā)現(xiàn)一類由氨基酸構成但又不同于蛋白質的中間物質，這類具有蛋白質特性的物質被稱作多肽。肽是比蛋白質簡單、分子量小,由氨基酸通過肽鍵相連的一類化合物。多肽具有調節(jié)機體生理功能和為機體提供營養(yǎng)的雙重功效，它幾乎影響著人體的一切代謝合成。一種肽含有的氨基酸少于10個稱為寡肽，超過的就稱為多肽；氨基酸為50多個以上的多肽就是人們熟悉的蛋白質。

1902年，倫敦大學醫(yī)學院的兩位生理學家Bayliss和Starling在動物胃腸里發(fā)現(xiàn)了一種能刺激胰液分泌的神奇物質。他們把它稱為胰泌素。這是人類第一次發(fā)現(xiàn)的多肽物質。由于這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了多肽在內分泌學中的功能性研究，其影響極為深遠，諾貝爾獎委員會授予他們諾貝爾生理學獎。

1931年，一種命名為P物質的多肽被發(fā)現(xiàn)，它能興奮平滑肌并能舒張血管而降低血壓。科學家們從此開始關注多肽類物質對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，并把這類物質稱為神經(jīng)肽。

1953年， 由Vigneand領導的生化小組第一次完成了生物活性肽催產素的合成。此后整個50年代的多肽研究，主要集中于腦垂體所分泌的各種多肽激素。

1952年，生物化學家Stanley Cohen在將肉瘤植入小鼠胚胎的實驗中，發(fā)現(xiàn)小鼠交感神經(jīng)纖維生長加快、神經(jīng)節(jié)明顯增大這一現(xiàn)象。8年后的1960年，才發(fā)現(xiàn)這是一種多肽在起作用，并將之稱為神經(jīng)生長因子（NGF）。

50年代末， Merrifield發(fā)明了多肽固相合成法并因此榮獲諾貝爾化學獎。

60年代初期，多肽的研究出現(xiàn)了驚人的發(fā)展，多肽的結構分析、生物功能等都相繼取得成果。

1965年我國科學家完成了牛結晶胰島素的合成，這是世界上第一次人工合成多肽類生物活性物質。

70年代， 神經(jīng)肽的研究進入高潮，腦啡肽及阿片樣肽相繼發(fā)現(xiàn)，進入了多肽影響生物胚胎發(fā)育的研究。1975年Hughes和Kosterlitz從人和動物的神經(jīng)組織中分離出內源性肽，豐富了生物制藥內容，開拓了“細胞生長調節(jié)因子”這一生物制藥的新領域。這一時發(fā)現(xiàn)的細胞生長調節(jié)因子多達100種,超過了臨床應用的多肽激素和其他活性多肽的總和。

1986年的諾貝爾生理學獎頒給了發(fā)現(xiàn)多肽生長因子（NGF）的Stanley Cohen，表彰他為基礎科學研究開辟了一個具有廣泛重要性的新領域。80年代開始多肽研究逐漸發(fā)展為獨立的專業(yè)，它包含了生命科學最新的分子生物學、生物合成、免疫化學、神經(jīng)生理、臨床醫(yī)學等多個學科。特別是基因工程的引入，使得許多多肽得以大規(guī)模的表達。1987年美國批準了第一個基因藥物人胰島素。

90年代，人類基因組計劃啟動。隨著科學家們解密一個個基因，多肽研究及其應用出現(xiàn)了空前繁榮的局面。人們發(fā)現(xiàn)所有基因表達的生命現(xiàn)象都是由蛋白質而呈現(xiàn)，基因是合成蛋白質的信息指令，但人體所有的生理活動最終需要蛋白質才能完成。于是科學家把眼光放在生物工程的另一項龐大計劃上，那就是蛋白質組計劃。蛋白質工程是以蛋白質結構功能關系的知識為基礎，通過周密的分子設計，把蛋白質改造為合乎人類需要的新的突變蛋白質。人們可以根據(jù)需要對負責編碼某種蛋白質的基因進行重新設計，使合成出來的蛋白質的結構變得符合人們的要求。由于蛋白質工程是在基因工程的基礎上發(fā)展起來的，在技術方面有諸多同基因工程技術相似的地方，因此蛋白質工程也被稱為第二代基因工程。肽是構成蛋白質的結構片段，也是蛋白質發(fā)揮作用的活性基因部分。實際上動物體內的功能性蛋白質多為載體，它們的作用多由掛在其上的肽段來完成。透過多肽既可深入研究蛋白質的性質，又為改變和合成新的蛋白質提供了基礎材料。由此可見，蛋白質工程從某種意義上來說就是多肽的研究。

多肽是涉及生物體內各種細胞功能的生物活性物質。自從生物化學家用人工方法合成多肽40多年以來，伴隨著分子生物學、生物化學技術的飛速發(fā)展，多肽的研究取得了驚人的、劃時代的進展。人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽已有數(shù)萬種，并且發(fā)現(xiàn)所有的細胞都能合成多肽。同時，幾乎所有細胞也都受多肽調節(jié)，它涉及激素、神經(jīng)、細胞生長和生殖等各個領域，生命活動中的細胞分化、神經(jīng)激素遞質調節(jié)、腫瘤病變、免疫調節(jié)等均與活性多肽密切相關。隨著現(xiàn)代生物技術的進步和生命科學的發(fā)展，多肽在生物體內的生理功能受到越來越多重視，尤其是許多活性肽生理功能和結構的明朗，更是推動了科學界對活性肽的研究。