多肽合成方法

1、酸酐法

在多肽合成中，初時考慮應用酸酐要追溯到1881年Theodor Curtius對苯甲?；被宜岷铣傻脑缙谘芯?。從氨基乙酸銀與苯甲酰氯的反應中，除獲得苯甲酰氨基乙酸外，還得到了BZ-Glyn-OH(n=2-6)。早期曾認為，當用苯甲酰氯處理時，N－苯甲?；被峄騈－苯甲?；呐c苯甲酸形成了活性中間體不對稱酸酐。 大約在70年后，Theodor Wieland利用這些發(fā)現(xiàn)將混合酸酐法用于現(xiàn)代多肽合成。

目前，除該方法外，對稱酸酐以及由氨基酸的羧基和氨基甲酸在分子內(nèi)形成的N－羧基內(nèi)酸酐（NCA,Leuchs anhydrides）也用肽縮合。之后應該提到，不對稱酸酐常常參與生化反應中的酰化反應。

2、混合酸酐法

有機羧酸和無機酸皆可用于混合酸酐的形成。然而，僅有幾個得到了廣泛的實際應用，多數(shù)情況下，采用氯甲酸烷基酯。過去頻繁使用的氯甲酸乙酯，目前主要被氯甲酸異丁酯所替代。

由羧基組分和氯甲酸酯起始形成的混合酸酐，其氨解反應的區(qū)域選擇性依賴依賴于兩個互相競爭的羰基的親電性和（或）空間位阻。在由N保護的氨基酸羧酸鹽（羧基組分）和氯甲酸烷基酯（活化組分，例如源于氯甲酸烷基酯）形成混合酸酐時，親核試劑胺主要進攻氨基酸組分的羧基，形成預期的肽衍生物，并且釋放出游離酸形式的活性成分。

3、酰基疊氮物法

?；B氮物法早在1902年就被引入到肽化學中，因此它古老的縮合方法之一。在堿性水溶液中，除了與?；B氨縮合的游離氨基酸和肽以外，氨基酸酯可用于有機溶劑中。與其他許多縮合方法不同的是，它不需要增加輔助堿或另一等當量的氨基組分來捕獲腙酸。

長期以來，一直認為疊氮物法是不發(fā)生消旋的縮合方法，隨著可選擇性裂解的氨基酸保護基引入，該方法經(jīng)歷了一次大規(guī)模的復興。該方法的起始原料分別是晶體狀的氨基酸酰肼或肽酰肼64,通過肼解相應的酯很容易得到。

4、對稱酸酐法

Nα－?；被岬膶ΨQ酸酐是用于肽鍵形成的高活性中間體。與混合酸酐法多肽合成相反，它與胺親核試劑的反應沒有模棱兩可的區(qū)域選擇性。但肽縮合產(chǎn)率高，為50%（以羧基組分計）。

雖然由對稱酸酐氨解形成的游離Nα－?；被峥梢院湍繕穗囊黄穑ㄟ^飽和碳酸氫鈉溶液萃取回收，但在初時，這種方法的實用價值很低。對稱酸酐可以用Nα－保護氨基酸與guang氣，或方便的碳二亞胺反應制得。兩當量的Nα－保護氨基酸與－當量的碳二亞胺反應有利于對稱酸酐的形成，對稱酸酐可以分離出來，也可不經(jīng)純化而直接用于后面的縮合反應。基于Nα－烷氧羰基氨基酸的對稱酸酐對水解穩(wěn)定，可采用類似上述純化混合酸酐的方法進行純化。